Mais de cem anos atrás, médico alemão Alois Alzheimer fez uma análise pós-morte sinistra do cérebro devastado pela demência de um de seus pacientes. Ele esperava para desmascarar as raízes biológicas de seus deterioração mental e de humor bizarro oscilações graves e rápidos.
O nome dela era Auguste Deter, e ela foi internada no Hospital para o mentalmente doente e Epileptics em Frankfurt em 1901. Quando Alzheimer primeiro entrevistou a mulher de 51 anos de idade, ela estava envolto em uma névoa de confusão, e ela exibiu comportamento delirante : Ela era intensamente com ciúmes de seu marido; às vezes ela iria começar a gritar, pensando pessoas queriam matá-la; e ela se tornou selvagem e incontrolável. Ela morreu cinco anos depois.
Quando Alzheimer examinou fatias finas de seu cérebro sob um microscópio, ele notou que situado mesmo ao lado do circuito de labirinto de células nervosas saudáveis eram pequenos aglomerados de feixes, craca-like rígidos de proteínas chamadas placas amilóides e que muitas das fibras que se estende desde o extremidades das células nervosas - proteínas diferentes chamados tau - foram espessa e emaranhada. Este circuito cerebral anormal - as placas amilóides e emaranhados da tau - tornou-se a imagem de marca gêmeas da doença que leva seu nome.
Durante anos, os cientistas têm se esforçado para entender como essas proteínas funcionam. Por que eles derem errado? O que vem primeiro - placas ou emaranhados? E qual é o meliante que impulsiona degeneração do nervo?Amyloids são os bad boys tóxicos, ou os emaranhados da tau? Cada campo tem tido por muito tempo seus devotos. Mas os avanços tecnológicos recentes e uma série de descobertas notáveis nos últimos dois anos têm fornecido pistas importantes sobre como o estragos da doença de Alzheimer no cérebro.
Embora os pesquisadores estão relutantes em pronunciar a palavra cura, eles são tentadoramente perto de responder a muitas das perguntas que frustram a pesquisa de Alzheimer, e eles estão encontrando formas de prevenir esta doença cérebro-desperdiçando devastador - ou pelo menos reduzir os danos que causa ."Dentro de nossas vidas, vamos conquistar a doença de Alzheimer", diz Anne Young, um neurologista de Harvard e diretor do Instituto MassGeneral para Doenças Neurodegenerativas em Boston. "É um momento incrivelmente excitante, e tudo o que sempre sonhou está vindo à realidade."
A Avalancha que Aparece
Mais de 5 milhões de Americanos têm Alzheimer, e ele é a causa subjacente de 500,000 mortes cada ano. Limitação uma ruptura das linhas inimigas médica, espera-se que a incidência da doença consiga proporções epidêmicas como 76 milhões de bebês nacionais boomers movimento na velha idade. Espera-se que o número de pacientes de Alzheimer bata em 100 milhões mundiais antes de 2050, inclusive não menos que 16 milhões nos Estados Unidos. Tal enorme exigência do cuidado poria tensões insuportáveis na sociedade e pode levar à falência sistemas de cuidado de saúde.
Esta avalancha que aparece de Alzheimer emprestou a maior urgência à pesquisa de tratamentos. Em 2012, a administração Obama marcou 156 milhões de dólares mais de dois anos para consolidar a pesquisa, trazendo o total a 530 milhões de dólares por ano; o gol deve derrotar Alzheimer antes de 2025. Pode parecer ambicioso, mas há agora a razão para acreditar este objetivo pode ser ao alcance.
Até agora, a indagação de tratamentos de Alzheimer eficaz foi marcada por fracassos caros e importantes, principalmente porque não nos concentramos nos objetivos direitos — e estamos dando passos em demasiado tarde. Os cientistas acreditam que em que a doença cria a sua cabeça feia, os pacientes provavelmente seguraram o dano irrevogável, que pode explicar por que as drogas testadas em provas clínicas não fazem muito bom.
Mas há esperança no horizonte: os Cientistas recentemente traçaram muitos dos caminhos neurais pelos quais Alzheimer se desenvolve. Os instrumentos de visualização de alta resolução poderosos, novos podem perscrutar profundamente dentro de um cérebro vivo, permitindo a cientistas seguir a pista da cascata de eventos que leva a Alzheimer. As descobertas genéticas derramaram a luz nos mecanismos biológicos subjacentes da doença. Desenfardamento como esses bits do trabalho de DNA renegador podem fornecer mais pistas em como parar a doença.
Esta compreensão profundada de que passeios deterioração neurológica devem levar à terapia mais inteligente, enquanto os novos instrumentos diagnósticos podem permitir a intervenção antes de demasiados neurônios é destruída. No não o futuro demasiado distante, “seremos capazes de identificar os o mais em perigo baseados na sua genética, faz testes de visualização para determinar o ataque e logo instituir a terapia que o abafa logo no início,” diz Rudolph Tanzi, um neurologista em Harvard Escola Médica. “Isto é a mantra: primeira previsão, primeira detenção e primeira intervenção.”
Mas Alzheimer não está divulgando os seus segredos facilmente.
Mais de 5 milhões de Americanos têm Alzheimer, e ele é a causa subjacente de 500,000 mortes cada ano. Limitação uma ruptura das linhas inimigas médica, espera-se que a incidência da doença consiga proporções epidêmicas como 76 milhões de bebês nacionais boomers movimento na velha idade. Espera-se que o número de pacientes de Alzheimer bata em 100 milhões mundiais antes de 2050, inclusive não menos que 16 milhões nos Estados Unidos. Tal enorme exigência do cuidado poria tensões insuportáveis na sociedade e pode levar à falência sistemas de cuidado de saúde.
Esta avalancha que aparece de Alzheimer emprestou a maior urgência à pesquisa de tratamentos. Em 2012, a administração Obama marcou 156 milhões de dólares mais de dois anos para consolidar a pesquisa, trazendo o total a 530 milhões de dólares por ano; o gol deve derrotar Alzheimer antes de 2025. Pode parecer ambicioso, mas há agora a razão para acreditar este objetivo pode ser ao alcance.
Até agora, a indagação de tratamentos de Alzheimer eficaz foi marcada por fracassos caros e importantes, principalmente porque não nos concentramos nos objetivos direitos — e estamos dando passos em demasiado tarde. Os cientistas acreditam que em que a doença cria a sua cabeça feia, os pacientes provavelmente seguraram o dano irrevogável, que pode explicar por que as drogas testadas em provas clínicas não fazem muito bom.
Mas há esperança no horizonte: os Cientistas recentemente traçaram muitos dos caminhos neurais pelos quais Alzheimer se desenvolve. Os instrumentos de visualização de alta resolução poderosos, novos podem perscrutar profundamente dentro de um cérebro vivo, permitindo a cientistas seguir a pista da cascata de eventos que leva a Alzheimer. As descobertas genéticas derramaram a luz nos mecanismos biológicos subjacentes da doença. Desenfardamento como esses bits do trabalho de DNA renegador podem fornecer mais pistas em como parar a doença.
Esta compreensão profundada de que passeios deterioração neurológica devem levar à terapia mais inteligente, enquanto os novos instrumentos diagnósticos podem permitir a intervenção antes de demasiados neurônios é destruída. No não o futuro demasiado distante, “seremos capazes de identificar os o mais em perigo baseados na sua genética, faz testes de visualização para determinar o ataque e logo instituir a terapia que o abafa logo no início,” diz Rudolph Tanzi, um neurologista em Harvard Escola Médica. “Isto é a mantra: primeira previsão, primeira detenção e primeira intervenção.”
Mas Alzheimer não está divulgando os seus segredos facilmente.
Em um cérebro assolado por Alzheimer, microtubules, que são
cruciais à comunicação de célula, desintegram-secomo tau
roteína entrançados de forma (azuis)e proteína amyloid
placas ornamentais de forma (verdes).
Jay Smith
Uma Cascata Mortal
Agora sabemos que as placas ornamentais são grupos de fragmentos de proteína chamados peptídios de beta-amyloid. Eles reúnem-se fora das células de nervo no cérebro e interrompem o sistema sinalizador entre neurônios, bloqueando-os de retransmitir mensagens. Este esgotamento de comunicação explica por que os pacientes de Alzheimer sofrem a perda de memória progressiva, a confusão e a dificuldade crescente que faz tarefas diárias.
Ao contrário a proteína tau causa estragos dentro de células de nervo, causando a acumulação de praias parecidas a um espaguete que abafam os neurônios. Isto interrompe o fluxo de sinais elétricos que viajam pelas células de nervo, enfim causando-os murchar-se e morrer. O aumento de depósitos de tau torcidos também destrói células de nervo circundantes e conseqüentemente definha espaços cortados vastos do tecido cerebral. Outras estruturas vitais, o axons e as dendrites — conhecido coletivamente como neurites — que o projeto das células de nervo e envia e recebe mensagens são dependente desta rede de transporte neural. Quando esta rede é interrompida por entrançados de tau, ele pode provocar uma reação de cadeia do dano na memória e o gráfico cognitivo do cérebro, acelerando deterioração mental.
Agora sabemos que as placas ornamentais são grupos de fragmentos de proteína chamados peptídios de beta-amyloid. Eles reúnem-se fora das células de nervo no cérebro e interrompem o sistema sinalizador entre neurônios, bloqueando-os de retransmitir mensagens. Este esgotamento de comunicação explica por que os pacientes de Alzheimer sofrem a perda de memória progressiva, a confusão e a dificuldade crescente que faz tarefas diárias.
Ao contrário a proteína tau causa estragos dentro de células de nervo, causando a acumulação de praias parecidas a um espaguete que abafam os neurônios. Isto interrompe o fluxo de sinais elétricos que viajam pelas células de nervo, enfim causando-os murchar-se e morrer. O aumento de depósitos de tau torcidos também destrói células de nervo circundantes e conseqüentemente definha espaços cortados vastos do tecido cerebral. Outras estruturas vitais, o axons e as dendrites — conhecido coletivamente como neurites — que o projeto das células de nervo e envia e recebe mensagens são dependente desta rede de transporte neural. Quando esta rede é interrompida por entrançados de tau, ele pode provocar uma reação de cadeia do dano na memória e o gráfico cognitivo do cérebro, acelerando deterioração mental.
O Amyloid e tau estão ocorrendo ambos naturalmente a proteína. O corpo produz placas ornamentais amyloid e logo elimina-os em um processo biológico normal de decadência e renovação. Em alguns exemplos, o amyloids pode até servir a uma função protetora; os estudos recentes indicam que eles podem atuar como guardiões moleculares que silenciam as reações autoimunes do corpo. Eles também esfregam em cima das células errantes implicadas na inflamação depois de um dano. Mas para razões que são ainda desconhecidas, quando Alzheimer se desenvolve, esta proteína se divide impropriamente e cria uma forma chamada beta amyloid, que é tóxico a neurônios no cérebro. Quando isto acontece, o cérebro gera placas ornamentais, que se acumulam em volta dos neurônios e conseqüentemente interrompem o sistema sinalizador entre células cerebrais.
A proteína de Tau, para a sua parte, é vital à integridade estrutural de neurônios, atuando como vigas mestras que estabilizam synapses — as pontes que permitem impulsos elétricos ao híbrido de neurônios. Mas em algum momento, o tau perde-se, também, e os nervos perdem o seu suporte estrutural, causando as células cair e morrer. De fato, tau entrançados pode ser os verdadeiros culpados atrás da perda de memória, desde que eles são diretamente ligados a déficits cognitivos. A gente pode ter placas ornamentais amyloid e ainda funcionar normalmente, mas uma vez que eles têm entrançados de tau, a demência é evidente.
“Os entrançados dirigem a demência e dirigem a degeneração de nervo,” diz Tanzi, que também é o diretor da Genética e Envelhecendo Unidade de Pesquisa no General de Massachusetts Hospital. “Se você não adquirir entrançados, você não adquire a doença. Uma vez entrelaça a forma, eles estendem-se como fogo grego e continuam estender-se. Mas o buraco aberto mais grande na nossa compreensão é, como faz a formação de entrançado de passeio de amyloid?”
Os cientistas estão começando a encontrar algumas pistas, por impressões digitais genéticas e com tecnologias que permitem que pesquisadores olhem a forma de placas ornamentais.
A proteína de Tau, para a sua parte, é vital à integridade estrutural de neurônios, atuando como vigas mestras que estabilizam synapses — as pontes que permitem impulsos elétricos ao híbrido de neurônios. Mas em algum momento, o tau perde-se, também, e os nervos perdem o seu suporte estrutural, causando as células cair e morrer. De fato, tau entrançados pode ser os verdadeiros culpados atrás da perda de memória, desde que eles são diretamente ligados a déficits cognitivos. A gente pode ter placas ornamentais amyloid e ainda funcionar normalmente, mas uma vez que eles têm entrançados de tau, a demência é evidente.
“Os entrançados dirigem a demência e dirigem a degeneração de nervo,” diz Tanzi, que também é o diretor da Genética e Envelhecendo Unidade de Pesquisa no General de Massachusetts Hospital. “Se você não adquirir entrançados, você não adquire a doença. Uma vez entrelaça a forma, eles estendem-se como fogo grego e continuam estender-se. Mas o buraco aberto mais grande na nossa compreensão é, como faz a formação de entrançado de passeio de amyloid?”
Os cientistas estão começando a encontrar algumas pistas, por impressões digitais genéticas e com tecnologias que permitem que pesquisadores olhem a forma de placas ornamentais.
Perscrutando Dentro do Cérebro
Até há pouco, o único modo de ver placas ornamentais humanas foi analisando os cérebros de pessoas que morreram da doença — um desafio um cientista em comparação com ver uma destruição de carro e tentar de resolver a causa do acidente. Não podemos descascar somente simplesmente longe a caveira de uma pessoa viva para olhar o que acontece em tempo real ou cortar amostras para escrutinar embaixo de um microscópio.
Embora os estudos posteriores à morte de pacientes de Alzheimer revelassem um desordem de placas ornamentais e entrançados, os cientistas sabiam que eles teriam de compreender modos de estudar o tecido cerebral vivo para destrancar os segredos da doença. As técnicas de visualização tradicionais como MRI e emissão de pósitron tomography (ANIMAL) não trabalhariam. Eles estão bem em instantâneos provêem tão pequenos como um milímetro e podem dizer-nos da atividade cerebral, mas eles não podem capturar a formação de placas ornamentais humanas ou entrançados, que são aproximadamente 100 mícrones, ou um décimo de um milímetro — sobre duas vezes a espessura do pêlo de suíças de um gato.
Tão até há pouco, a maior parte do que os cientistas aprenderam foi respigado pela inferência ou de estudar modelos de rato da doença. Mas os animais de laboratório não são bons representantes. Nos poucos anos passados, contudo, os novos instrumentos de visualização poderosos, ligados com produtos químicos de investigador novos que podem iluminar até os bits mais muito pequenos do tecido cerebral, deram a cientistas um vislumbre no trabalho interior do cérebro humano.
Em 2012, o FDA aprovou Amyvid, uma tintura radioativa que se ata à proteína amyloid portanto eles podem ser destacados em um exame de ESTIMAÇÃO. Os investigadores radioativos semelhantes também vieram online. Utilização de produtos químicos como esses na combinação com novos instrumentos de visualização, como o multi-fóton confocal microscópio, permitiu a pesquisadores explorar o mundo minúsculo do neurônio e observar células cerebrais na ação com muito mais precisão. Este microscópio é bastante poderoso para descobrir objetos tão pequenos como um mícron único — milésimo de um milímetro — e as placas ornamentais são aproximadamente 10 mícrones através.
“Você pode ver conexões individuais entre neurônios, e olhar em tempo real imagens da formação de placa ornamental,” diz Bradley Hyman, um neurologista em Harvard Escola Médica.
Até há pouco, o único modo de ver placas ornamentais humanas foi analisando os cérebros de pessoas que morreram da doença — um desafio um cientista em comparação com ver uma destruição de carro e tentar de resolver a causa do acidente. Não podemos descascar somente simplesmente longe a caveira de uma pessoa viva para olhar o que acontece em tempo real ou cortar amostras para escrutinar embaixo de um microscópio.
Embora os estudos posteriores à morte de pacientes de Alzheimer revelassem um desordem de placas ornamentais e entrançados, os cientistas sabiam que eles teriam de compreender modos de estudar o tecido cerebral vivo para destrancar os segredos da doença. As técnicas de visualização tradicionais como MRI e emissão de pósitron tomography (ANIMAL) não trabalhariam. Eles estão bem em instantâneos provêem tão pequenos como um milímetro e podem dizer-nos da atividade cerebral, mas eles não podem capturar a formação de placas ornamentais humanas ou entrançados, que são aproximadamente 100 mícrones, ou um décimo de um milímetro — sobre duas vezes a espessura do pêlo de suíças de um gato.
Tão até há pouco, a maior parte do que os cientistas aprenderam foi respigado pela inferência ou de estudar modelos de rato da doença. Mas os animais de laboratório não são bons representantes. Nos poucos anos passados, contudo, os novos instrumentos de visualização poderosos, ligados com produtos químicos de investigador novos que podem iluminar até os bits mais muito pequenos do tecido cerebral, deram a cientistas um vislumbre no trabalho interior do cérebro humano.
Em 2012, o FDA aprovou Amyvid, uma tintura radioativa que se ata à proteína amyloid portanto eles podem ser destacados em um exame de ESTIMAÇÃO. Os investigadores radioativos semelhantes também vieram online. Utilização de produtos químicos como esses na combinação com novos instrumentos de visualização, como o multi-fóton confocal microscópio, permitiu a pesquisadores explorar o mundo minúsculo do neurônio e observar células cerebrais na ação com muito mais precisão. Este microscópio é bastante poderoso para descobrir objetos tão pequenos como um mícron único — milésimo de um milímetro — e as placas ornamentais são aproximadamente 10 mícrones através.
“Você pode ver conexões individuais entre neurônios, e olhar em tempo real imagens da formação de placa ornamental,” diz Bradley Hyman, um neurologista em Harvard Escola Médica.
Rastreamento de DNA Renegador
Usando esses novos instrumentos de visualização, os cientistas podem seguir a pista agora como os genes errantes associados com Alzheimer se comportam. Embora a degeneração neural na doença de Alzheimer seja um processo complicado que acontece junto a muitos anos, o evento de instigação pode ser causado por somente alguns genes errar. Esses fragmentos do DNA renegador são o objetivo de pesquisa.
A doença de Alzheimer pode rasgar-se por gerações de famílias. Na forma de primeiro ataque, ele reclama vítimas nas principais das suas vidas, nos seus anos 40 e no início dos anos 50. Ele envolve-os em nevoeiro da confusão e enfim corrói relações e memórias. Os cientistas passaram a maior parte de três décadas passadas acossando genes ligados a esta forma herdada da doença. Em três anos passados, eles descobriram mais de uma dúzia deles.
Manchas dos bits do DNA de mutante que são a base de Alzheimer podem levar logo a testes genéticos que podem contar se alguém está no mais alto risco portanto ele ou ela podem tomar medidas preventivas. Eles também podem dizer-nos de como a doença progride.
“Cada vez você encontra um gene, você tem um novo instrumento para trabalhar com, e ele dá-nos discernimentos nos mecanismos subjacentes da doença,” diz Gerard Schellenberg, um patologista na Universidade da Pensilvânia que preside o Consórcio de Genética de Doença do Alzheimer, um esforço colaborativo de investigadores de 44 universidades e centros de pesquisa.
Usando esses novos instrumentos de visualização, os cientistas podem seguir a pista agora como os genes errantes associados com Alzheimer se comportam. Embora a degeneração neural na doença de Alzheimer seja um processo complicado que acontece junto a muitos anos, o evento de instigação pode ser causado por somente alguns genes errar. Esses fragmentos do DNA renegador são o objetivo de pesquisa.
A doença de Alzheimer pode rasgar-se por gerações de famílias. Na forma de primeiro ataque, ele reclama vítimas nas principais das suas vidas, nos seus anos 40 e no início dos anos 50. Ele envolve-os em nevoeiro da confusão e enfim corrói relações e memórias. Os cientistas passaram a maior parte de três décadas passadas acossando genes ligados a esta forma herdada da doença. Em três anos passados, eles descobriram mais de uma dúzia deles.
Manchas dos bits do DNA de mutante que são a base de Alzheimer podem levar logo a testes genéticos que podem contar se alguém está no mais alto risco portanto ele ou ela podem tomar medidas preventivas. Eles também podem dizer-nos de como a doença progride.
“Cada vez você encontra um gene, você tem um novo instrumento para trabalhar com, e ele dá-nos discernimentos nos mecanismos subjacentes da doença,” diz Gerard Schellenberg, um patologista na Universidade da Pensilvânia que preside o Consórcio de Genética de Doença do Alzheimer, um esforço colaborativo de investigadores de 44 universidades e centros de pesquisa.
Junto à década passada, Schellenberg passou muito tempo pelo telefone que consegue colegas adulando para fazer algo que eles não fazem ordinariamente: junte os seus dados e não zelosamente acumule-o na perseguição de uma descoberta groundbreaking. Os seus anos de doce torcer braço valeram a pena na criação do consórcio, que reuniu dados genéticos de mais de 11,000 pessoas com Alzheimer e um número quase igual da mais velha gente que não mostrou nenhum sinal da demência.
Usando genotyping para determinar diferenças genéticas, os pesquisadores começaram a ver modelos emergir. Eles identificaram quatro novos genes que foram mais comuns naqueles que tiveram a desordem. Quando três outros grupos de pesquisa dos Estados Unidos e a Europa acrescentaram os seus perfis pacientes, inchando os números totais a 54,000, os seus achados foram confirmados. Os genes recentemente desmascarados desempenham um papel em três funções corpóreas distintamente diferentes, inclusive sistemas que controlam a inflamação e o colesterol e a regulação de como as células cerebrais limpam a proteína tóxica. Essas descobertas constroem sobre achados prévios sobre genes ligados a Alzheimer, como o gene APOE-4, que é um marcador poderoso do atrasado ataque a doença de Alzheimer; aproximadamente 40 por cento dos diagnosticados têm esta variante de DNA.
Na queda 2013, este consórcio internacional identificou mais 11 genes que aumentam o risco de desenvolver a doença de Alzheimer, trazendo o número total de genes associados com a forma de atrasado ataque mais comum da doença a 21. Estas ajudas de coleção estendidas pintam um quadro mais claro dos fatores que aquela catraca em cima de arrisca. Ele também oferece vislumbres sem precedente dos caminhos biológicos que dirigem a desordem.
Usando genotyping para determinar diferenças genéticas, os pesquisadores começaram a ver modelos emergir. Eles identificaram quatro novos genes que foram mais comuns naqueles que tiveram a desordem. Quando três outros grupos de pesquisa dos Estados Unidos e a Europa acrescentaram os seus perfis pacientes, inchando os números totais a 54,000, os seus achados foram confirmados. Os genes recentemente desmascarados desempenham um papel em três funções corpóreas distintamente diferentes, inclusive sistemas que controlam a inflamação e o colesterol e a regulação de como as células cerebrais limpam a proteína tóxica. Essas descobertas constroem sobre achados prévios sobre genes ligados a Alzheimer, como o gene APOE-4, que é um marcador poderoso do atrasado ataque a doença de Alzheimer; aproximadamente 40 por cento dos diagnosticados têm esta variante de DNA.
Na queda 2013, este consórcio internacional identificou mais 11 genes que aumentam o risco de desenvolver a doença de Alzheimer, trazendo o número total de genes associados com a forma de atrasado ataque mais comum da doença a 21. Estas ajudas de coleção estendidas pintam um quadro mais claro dos fatores que aquela catraca em cima de arrisca. Ele também oferece vislumbres sem precedente dos caminhos biológicos que dirigem a desordem.
Alguns genes recentemente manchados regulam como as células de nervo falam um com outro nos centros de memória do cérebro, como o hippocampus; os outros estão relacionados a resposta imune e inflamação. Esta descoberta empresta mais peso a evidência crescente que a inflamação — e a reação hiperativa do nosso sistema imune na lavação em cima do entulho celular deixado pelas placas ornamentais caprichosas e entrançados — desempenha um papel-chave na extensão da doença. “Estamos começando a unir os pontos entre os genes e os sintomas clínicos,” diz Tanzi, que está implicado no trabalho. “As placas ornamentais e os entrançados adquirem-se o processo que vai e as células de nervo começam a morrer. Mas é não antes de pontapés de inflamação no processo decola como fogo grego — e isto é o que dirige a demência.”
A pesquisa recente também iluminou como a cascata mortal que leva à atrofia cerebral é posta em movimento: o aumento de placas ornamentais amyloid, que trabalham no tandem com certas mutações genéticas, faísca a formação da proteína tau renegadora. Mas que genes? Para tentar descobrir, Tanzi está estudando o DNA de 3,000 famílias com múltiplos membros afetados pela forma de atrasado ataque da doença. A esperança é identificar muitos, se não todos, de outros genes e mutações genéticas aquele risco de influência.
A pesquisa recente também iluminou como a cascata mortal que leva à atrofia cerebral é posta em movimento: o aumento de placas ornamentais amyloid, que trabalham no tandem com certas mutações genéticas, faísca a formação da proteína tau renegadora. Mas que genes? Para tentar descobrir, Tanzi está estudando o DNA de 3,000 famílias com múltiplos membros afetados pela forma de atrasado ataque da doença. A esperança é identificar muitos, se não todos, de outros genes e mutações genéticas aquele risco de influência.
Plano de Ataque
Mas a verdadeira elevação pesada vem com a decifração exatamente o que esses genes fazem, e criação de um mosaico com esses bits e partes que podem fornecer um quadro mais cheio de como as variantes genéticas trabalham para causar a destruição. Uma descoberta alarmante em 2013 pode conter uma parte de quebra-cabeça crucial que pode levar ao desenvolvimento da terapia que pode parar a doença nas suas pistas.
Ele começou em 2008, quando os pesquisadores de Harvard tocaram o gene CD33 em uma rede varredoura por toda a genoma de genes em famílias afetadas por Alzheimer. No momento, eles não tinham identificado a função do gene. Mas em uma análise posterior à morte do tecido cerebral de pacientes com o atrasado ataque Alzheimer, os cientistas notaram que houve demasiado do gene CD33 em microglia chamados de células, que são despachados pelo sistema imune para repelir invasores estrangeiros. Pareceu haver uma relação direta entre a presença de CD33 e o número de placas ornamentais amyloid destrutivas.
Normalmente, essas células microglia são benéficas. Eles desocupam o entulho molecular, como células de nervo mortas e morrem e depósitos do amyloids pegajoso que pode prejudicar a função cerebral. Mas as células microglia são hipervigilantes e balança na ação no primeiro sinal da preocupação. De qualquer maneira, quando as células microglia são armadas com o CD33 renegador, eles entram estafam, lançando uma missão procurar-e-destruir indiscriminada que bombardeia neurônios sãos com o fogo amistoso quando demasiada estacagem de início de amyloids.
Mas a verdadeira elevação pesada vem com a decifração exatamente o que esses genes fazem, e criação de um mosaico com esses bits e partes que podem fornecer um quadro mais cheio de como as variantes genéticas trabalham para causar a destruição. Uma descoberta alarmante em 2013 pode conter uma parte de quebra-cabeça crucial que pode levar ao desenvolvimento da terapia que pode parar a doença nas suas pistas.
Ele começou em 2008, quando os pesquisadores de Harvard tocaram o gene CD33 em uma rede varredoura por toda a genoma de genes em famílias afetadas por Alzheimer. No momento, eles não tinham identificado a função do gene. Mas em uma análise posterior à morte do tecido cerebral de pacientes com o atrasado ataque Alzheimer, os cientistas notaram que houve demasiado do gene CD33 em microglia chamados de células, que são despachados pelo sistema imune para repelir invasores estrangeiros. Pareceu haver uma relação direta entre a presença de CD33 e o número de placas ornamentais amyloid destrutivas.
Normalmente, essas células microglia são benéficas. Eles desocupam o entulho molecular, como células de nervo mortas e morrem e depósitos do amyloids pegajoso que pode prejudicar a função cerebral. Mas as células microglia são hipervigilantes e balança na ação no primeiro sinal da preocupação. De qualquer maneira, quando as células microglia são armadas com o CD33 renegador, eles entram estafam, lançando uma missão procurar-e-destruir indiscriminada que bombardeia neurônios sãos com o fogo amistoso quando demasiada estacagem de início de amyloids.
Na queda 2013, o grupo de Tanzi fez o que foi saudado como “um paradigma que desloca” descoberta genética que ajudou a ajustar o debate se ele é amyloids ou a proteína tau aquele atrasado ataque mais asseado Alzheimer. Depois de conduzir experimentos com uma tensão recentemente desenvolvida de ratos que são bons representantes de Alzheimer, eles encontraram que um gene chamado ADAM10 faz uma enzima chamada alfa secretase, que previne a formação da beta amyloid. Mas a forma de mutante do gene ADAM10 fez exatamente o contrário: Ele embotou a ação da enzima, resultando na produção de mais da proteína tóxica. “A gente com esta mutação genética normalmente adquire-se Alzheimer em volta da idade 70 por causa do aumento de amyloids devido à atividade reduzida da enzima protetora,” diz Tanzi. Os pesquisadores estão testando agora moduladores dessas enzimas no laboratório para ver se eles podem fixar este defeito e prevenir a produção de placa ornamental.
Mas ele não é somente os maus atores que estão sendo tocados. Os pesquisadores também descobriram fragmentos do ADN que parecem parar o desenvolvimento da doença cerebral, até na gente cujos genes os põem no mais alto risco. Os cientistas islandeses que estudam o ADN de 1,795 dos seus cidadãos desenterraram um gene errante raro — só 1 em 10,000 pessoas da descida européia transportam a mutação — que reduz a velocidade da produção de placas ornamentais no cérebro. Eles encontraram que a gente que foi 85 ou mais velha e não teve Alzheimer — ou nenhum declínio na acuidade mental, no que diz respeito ao assunto — teve o gene de mutante quatro para cinco vezes mais muitas vezes do que aqueles que tiveram a doença. O que os pesquisadores encontraram especialmente assombroso é que isto foi verdadeiro até em octogenários com duas cópias do gene APOE-4, que está presente em aproximadamente 90 por cento de 80 pessoas de com Alzheimer. Aproximadamente 25 das pessoas por cima da idade 85 tiveram duas cópias de APOE-4, ainda não um deles teve a doença.
Mas ele não é somente os maus atores que estão sendo tocados. Os pesquisadores também descobriram fragmentos do ADN que parecem parar o desenvolvimento da doença cerebral, até na gente cujos genes os põem no mais alto risco. Os cientistas islandeses que estudam o ADN de 1,795 dos seus cidadãos desenterraram um gene errante raro — só 1 em 10,000 pessoas da descida européia transportam a mutação — que reduz a velocidade da produção de placas ornamentais no cérebro. Eles encontraram que a gente que foi 85 ou mais velha e não teve Alzheimer — ou nenhum declínio na acuidade mental, no que diz respeito ao assunto — teve o gene de mutante quatro para cinco vezes mais muitas vezes do que aqueles que tiveram a doença. O que os pesquisadores encontraram especialmente assombroso é que isto foi verdadeiro até em octogenários com duas cópias do gene APOE-4, que está presente em aproximadamente 90 por cento de 80 pessoas de com Alzheimer. Aproximadamente 25 das pessoas por cima da idade 85 tiveram duas cópias de APOE-4, ainda não um deles teve a doença.
O seguinte passo deve compreender como o gene de mutante protetor trabalha e logo criar um tratamento que imita a sua ação. O cumprimento daquele feito representaria um pulo gigantesco em direção a uma cura genuína. “O gene foi clonado, e sabemos que ele mexe na produção de fragmentos amyloid tóxicos,” diz Ralph Nixon, um professor de psiquiatria e biologia de célula na Escola de Universidade de Nova York da Medicina e uma cadeira passada do Conselho Consultivo Médico e Científico da Associação do Alzheimer. “Mas não sabemos precisamente o mecanismo pelo qual ele está funcionando — isto é o trabalho que tem de ser feito.”
Esperança na Frente de Tratamento
Os avanços na decifração da genética de Alzheimer não só descobrem variantes de ADN comuns que mais confiantemente predizem o risco, eles também fornecem novas pistas a objetivos biológicos potenciais de drogas para impedir, parar ou inverter até a doença. Até agora, os tratamentos mais prometedores desistiram. As companhias de droga perderam bilhões da terapia de Alzheimer que pareceu bem na primeira pesquisa mas reprovado em mais grandes provas clínicas, levando um relatório a caracterizar o campo como “um cemitério da esperança.”
Mas aqueles tratamentos foram testados na gente que já teve sintomas da doença. Os estudos recentes naqueles com uma forma herdada de primeiro Alzheimer descobriram a presença do velhaco amyloid proteína até duas décadas antes de que os sintomas emergissem, sugerindo que estamos intervindo demasiado tarde, quando o dano é irreparável.
“Isto levou a uma pesquisa de indivíduos a quem garante a sua genética para desenvolver Alzheimer e identificá-los em uma idade antes de que eles tenham sintomas,” diz Nixon. “Então podemos tratar a doença antes de que ele se pareça com uma locomotiva que somente não pode ser parada.”
Os avanços na decifração da genética de Alzheimer não só descobrem variantes de ADN comuns que mais confiantemente predizem o risco, eles também fornecem novas pistas a objetivos biológicos potenciais de drogas para impedir, parar ou inverter até a doença. Até agora, os tratamentos mais prometedores desistiram. As companhias de droga perderam bilhões da terapia de Alzheimer que pareceu bem na primeira pesquisa mas reprovado em mais grandes provas clínicas, levando um relatório a caracterizar o campo como “um cemitério da esperança.”
Mas aqueles tratamentos foram testados na gente que já teve sintomas da doença. Os estudos recentes naqueles com uma forma herdada de primeiro Alzheimer descobriram a presença do velhaco amyloid proteína até duas décadas antes de que os sintomas emergissem, sugerindo que estamos intervindo demasiado tarde, quando o dano é irreparável.
“Isto levou a uma pesquisa de indivíduos a quem garante a sua genética para desenvolver Alzheimer e identificá-los em uma idade antes de que eles tenham sintomas,” diz Nixon. “Então podemos tratar a doença antes de que ele se pareça com uma locomotiva que somente não pode ser parada.”
Nos poucos anos passados, dois estudos foram lançados para descobrir se as drogas que encolhem placas ornamentais podem parar o ataque da doença antes de que os sintomas apareçam nos geneticamente predispostos para desenvolver Alzheimer. Um estudo, conhecido como DIAN (a Rede de Alzheimer Dominantemente Herdado), implica mais de 260 pessoas nos Estados Unidos, a Grã-Bretanha, a Alemanha e Austrália. O outro, a Iniciativa de Prevenção do Alzheimer, abrange 300 membros de uma família extensa de aproximadamente 5,000 que vivem em Medellín, a Colômbia, e as aldeias de montanha circundantes.
O estudo de DIAN é composto de famílias com uma forma herdada de primeiro Alzheimer; muitos parentes têm a doença ou morreram dele. A gente que abriga o gene de mutante às vezes tem sintomas nos seus anos 30 e os anos 40, normalmente em volta da mesma idade que os seus pais começaram a mostrar sinais. Em média, o mais desenvolva sintomas antes da idade 45 e são diagnosticados com a demência pela idade 51. Ninguém com este ADN de velhaco evita este fado terrível.
Deram a participantes de DIAN uma de duas drogas, chamadas gantenerumab e solanezumab. Tanto são anticorpos que atam à proteína amyloid como ajuda retiram a proteína tóxica do cérebro antes de que eles tenham uma possibilidade de converter-se em placas ornamentais. No estudo dos membros de família colombianos que desenvolvem o primeiro ataque Alzheimer, os cientistas estão testando outra droga, crenezumab, que atua de mesmo modo a outras drogas. Se essa terapia pode parar de qualquer maneira ou reduzir a velocidade do desenvolvimento de perda de memória, confusão ou formação de placa ornamental, poderia ser possível reduzir a velocidade do progresso da doença.
O estudo de DIAN é composto de famílias com uma forma herdada de primeiro Alzheimer; muitos parentes têm a doença ou morreram dele. A gente que abriga o gene de mutante às vezes tem sintomas nos seus anos 30 e os anos 40, normalmente em volta da mesma idade que os seus pais começaram a mostrar sinais. Em média, o mais desenvolva sintomas antes da idade 45 e são diagnosticados com a demência pela idade 51. Ninguém com este ADN de velhaco evita este fado terrível.
Deram a participantes de DIAN uma de duas drogas, chamadas gantenerumab e solanezumab. Tanto são anticorpos que atam à proteína amyloid como ajuda retiram a proteína tóxica do cérebro antes de que eles tenham uma possibilidade de converter-se em placas ornamentais. No estudo dos membros de família colombianos que desenvolvem o primeiro ataque Alzheimer, os cientistas estão testando outra droga, crenezumab, que atua de mesmo modo a outras drogas. Se essa terapia pode parar de qualquer maneira ou reduzir a velocidade do desenvolvimento de perda de memória, confusão ou formação de placa ornamental, poderia ser possível reduzir a velocidade do progresso da doença.
Como os sujeitos nesses estudos estreitamente olhados estão em um tão alto risco, os pesquisadores devem saber dentro dos poucos próximos anos se as drogas experimentais pararão ou atrasarão o ataque da doença. “A caraterização dessas famílias foi tão completa, baseada em todos os seus irmãos e pais, que conhecemos quando qualquer pessoa começará a desenvolver déficits cognitivos,” diz Ronald DeMattos, o pesquisador de um Alzheimer em Indianapolis-based Eli Lilly and Co, que faz solanezumab e é co-sponsoring a prova DIAN. “Se eles progridem mais lentamente do que o habitual dentro daquela armação de tempo, que sugeriria que esses tratamentos estejam tendo o seu efeito desejado.”
Mas que tal a gente que não tem uma história familial forte da doença? O ano passado, duas outras provas clínicas de longo prazo começaram a testar a terapia que poderia prevenir ou atrasar Alzheimer em voluntários sãos que não são geneticamente em perigo de desenvolver a forma de primeiro ataque de Alzheimer. Um estudo, chamado A4 (o tratamento anti-amyloid na prova de Alzheimer asymptomatic), testará solanezumab em 1,000 idade das pessoas cognitivamente normal 65 para 85, quem têm anormalmente altos níveis da proteína amyloid. Os participantes serão selecionados baseados nos resultados de um exame cerebral de ESTIMAÇÃO para descobrir a presença da proteína haywire.
Mas que tal a gente que não tem uma história familial forte da doença? O ano passado, duas outras provas clínicas de longo prazo começaram a testar a terapia que poderia prevenir ou atrasar Alzheimer em voluntários sãos que não são geneticamente em perigo de desenvolver a forma de primeiro ataque de Alzheimer. Um estudo, chamado A4 (o tratamento anti-amyloid na prova de Alzheimer asymptomatic), testará solanezumab em 1,000 idade das pessoas cognitivamente normal 65 para 85, quem têm anormalmente altos níveis da proteína amyloid. Os participantes serão selecionados baseados nos resultados de um exame cerebral de ESTIMAÇÃO para descobrir a presença da proteína haywire.
Outra prova, chamada AMANHÃ estudo, dará uma droga de diabete FDA-aprovada, pioglitazone, a voluntários sãos para ver se ele pode atrasar os primeiros sintomas do prejuízo cognitivo. A prova clínica abrangerá conseqüentemente 5,000 participantes que abrigam dois genes específicos ligados a Alzheimer: APOE e TOMM40. Um estudo de observação conduzido por cientistas alemães em 2014 sugere que o uso de longo prazo desta droga possa proteger contra a demência. Usando prescrição de informação de um banco de dados alemão, eles viram 145,000 adultos 60 ou mais velho quem não teve demência. Durante a continuação seis anos depois, eles encontraram que 10 por cento da coorte — aproximadamente 14,000 pessoas — a demência desenvolvida, mas o risco foi mais baixa naqueles que tomavam a medicação de diabete. “A gente com a diabete pode ter um risco aumentado de Alzheimer,” diz Keith Fargo, o diretor de programas científicos e exceder na Associação do Alzheimer. “ A droga pode reduzir essa vantagem controlando metabolismo de glicose e porque ele tem um efeito anti-inflamatório. Muitos pesquisadores agora acreditam que a inflamação desempenha um grande papel em Alzheimer. ”
E em outro avanço, uma equipe de pesquisa conduzida por Tanzi preparou o que eles chamam “Alzheimer em um prato.” A equipe usou células de tronco embrionárias humanas — que pode transformar em qualquer célula do corpo — e culto eles em uma mistura de produtos químicos para cultivar células cerebrais humanas. Então eles implantaram genes de Alzheimer nos neurônios, que amavelmente começaram a produzir rapidamente as moitas faladoras e entrançados que caracterizam a desordem.
E em outro avanço, uma equipe de pesquisa conduzida por Tanzi preparou o que eles chamam “Alzheimer em um prato.” A equipe usou células de tronco embrionárias humanas — que pode transformar em qualquer célula do corpo — e culto eles em uma mistura de produtos químicos para cultivar células cerebrais humanas. Então eles implantaram genes de Alzheimer nos neurônios, que amavelmente começaram a produzir rapidamente as moitas faladoras e entrançados que caracterizam a desordem.
“Dentro de seis semanas, as células de nervo produziram amyloids, e dentro de oito semanas, adquirimo-nos entrançados,” diz Tanzi. “Isto é um modelo muito melhor do que o que temos, e é mais rápido e mais barato. Podemos proteger agora drogas dentro de dois meses em um prato.”
Esta descoberta resolverá um dos blocos tropeçam-chave na invenção de terapia: a falta de um modelo humano que pode derramar a luz em como a doença progride. Os cientistas caracterizam o avanço como um cambista valente que pode acelerar dramaticamente a prova de novos candidatos de droga.
É provável que uma combinação de estratégias será necessária para parar a progressão da doença, usando um coquetel de medicações apontadas para objetivos diferentes do modo quase o mesmo que a AIDS e muitos cancros são tratados agora.
“Estivemos funcionando embaixo da suposição que uma droga única acertaria em cheio quanto a reversão dos déficits,” diz Frank LaFerla, o diretor do Instituto de Prejuízos de Memória e Desordens Neurológicas na Universidade de Califórnia, Irvine. “Mas ele parece-se com a tentativa de anunciar um fogo feroz com um balde de água. Uma vez que um fogo consegue aquele ponto, você tem de tirar o firetrucks e helicópteros.”
Esta descoberta resolverá um dos blocos tropeçam-chave na invenção de terapia: a falta de um modelo humano que pode derramar a luz em como a doença progride. Os cientistas caracterizam o avanço como um cambista valente que pode acelerar dramaticamente a prova de novos candidatos de droga.
É provável que uma combinação de estratégias será necessária para parar a progressão da doença, usando um coquetel de medicações apontadas para objetivos diferentes do modo quase o mesmo que a AIDS e muitos cancros são tratados agora.
“Estivemos funcionando embaixo da suposição que uma droga única acertaria em cheio quanto a reversão dos déficits,” diz Frank LaFerla, o diretor do Instituto de Prejuízos de Memória e Desordens Neurológicas na Universidade de Califórnia, Irvine. “Mas ele parece-se com a tentativa de anunciar um fogo feroz com um balde de água. Uma vez que um fogo consegue aquele ponto, você tem de tirar o firetrucks e helicópteros.”
Fonte: discovermagazine
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